T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域（TIGIT）是淋巴细胞上表达的一种抑制性受体，作为癌症免疫治疗中的主要新兴靶点，无疑使最近关注的焦点。
TIGIT与抗原呈递细胞或肿瘤细胞上表达的CD155相互作用，从而下调T细胞和自然杀伤（NK）细胞的功能。TIGIT已成为可阻碍癌症免疫周期多个步骤的抗肿瘤反应的主要抑制靶点。临床前研究表明，TIGIT阻断剂可以预防多种实体和血液癌症。制药行业已经开发出几种阻断人TIGIT抑制活性的单克隆抗体（mAb）。目前正在进行临床试验，TIGIT阻断剂以单一疗法或与抗PD1/ target=_blank class=infotextkey>PD1/PD-L1 mAb组合使用治疗晚期实体恶性肿瘤的患者。OAQ帝国网站管理系统
免疫系统可以预防癌症。针对抑制性受体细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）和程序性细胞死亡1（PD-1）的单克隆抗体（mAb）在超过15种人类恶性肿瘤中显示出临床疗效和持久治疗反应。James P.Allison和Tasuko Honjo因其通过抑制CTLA-4和PD发现的癌症疗法而被授予2018年诺贝尔生理学或医学奖，从而使免疫检查点封锁（ICB）在革新的现代癌症疗法中的重要性突显。然而，尽管ICB取得了巨大的成功，但仍有相当多的患者对目前可用的免疫疗法没有反应。此外，大量接受ICB治疗的患者产生了与治疗相关的毒性，称为“免疫相关不良事件”（irAE），有时甚至会导致死亡。因此，研究者非常感兴趣去探索可以在多种恶性肿瘤中以高抗肿瘤功效安全靶向的新免疫检查点。OAQ帝国网站管理系统
Nectin和Nectin-like（NECL）蛋白的受体近来已成为癌症免疫治疗的有希望的靶点。该组包括DNAX辅助分子-1（DNAM-1），CD226，PTA1，T细胞谱系特异性活化抗原1（TLISA1），CD96 [（T细胞活化，晚期表达增加）]和T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域[TIGIT，也称为华盛顿大学细胞粘附分子（WUCAM），包含V-set和跨膜结构域的蛋白3（Vstm3）和包含V-set和免疫球蛋白域的蛋白9（VSIG9）]（图1）。DNAM-1，TIGIT和CD96在T细胞和NK细胞上表达，并以配体形式共享CD155 [脊髓灰质炎病毒受体（PVR），NECL-5]。DNAM-1是一种共刺激分子，可刺激细胞毒性淋巴细胞功能，而DNAM-1在癌症中的保护作用已得到充分证实。相比之下，使用CD96-/-小鼠获得的数据表明CD96充当抑制性受体，促进肿瘤从免疫系统逃逸。与CD96相似，TIGIT是细胞毒性淋巴细胞的负调节剂。由于TIGIT在限制抗肿瘤反应中起着核心作用，因此已成为癌症治疗中特别有吸引力的靶点。此外，使用TIGIT-/-小鼠进行的实验表明，靶向TIGIT将是安全的，并且与抗PD-1或抗CTLA-4 mAb相比，可触发更少的irAE。OAQ帝国网站管理系统
▲图1. T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域/DNAX辅助分子-1（TIGIT/DNAM-1）途径
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TIGIT，DNAM-1，CD96和CD112R在T细胞和自然杀伤（NK）细胞上表达。它们的配体CD155，CD112，CD113和CD111在抗原呈递细胞（APC）或肿瘤细胞上表达。TIGIT，CD112R和CD155通过细胞质尾将抑制信号（–）传递至细胞，DNAM-1仍会传递激活信号（+）。人CD96和小鼠CD96均包含ITIM结构域，但人CD96也包含YXXM基序。研究已显示CD96抑制小鼠T细胞和NK细胞，但YXXM基序可能会导致CD96在人和小鼠细胞中传递的信号差异。研究还显示了细胞外免疫球蛋白/免疫球蛋白样结构域的数量以及受体或配体可能的二聚化。
箭头与相互作用的亲和力成正比。OAQ帝国网站管理系统
目前的研究已经提出了几种TIGIT介导的效应T细胞和NK细胞抑制作用的机制（图2）。TIGIT可能以细胞外在方式，作为CD155的配体或以细胞内在方式通过干扰DNAM-1共刺激或通过直接将抑制信号传递至效应细胞来发挥作用。目前尚不清楚所有这些机制是否在每个表达TIGIT的细胞中发挥作用，或者CD4 + T细胞，CD8 + T细胞和NK细胞之间TIGIT的作用机制是否不同。此外，当在调节性T细胞 （T reg）上表达时，TIGIT增强T reg抑制功能，从而可能抑制多种免疫细胞。OAQ帝国网站管理系统
▲图2. T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域（TIGIT）的作用机制
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据报道，TIGIT通过几种机制抑制T细胞和自然杀伤（NK）细胞。OAQ帝国网站管理系统
（1）在TIGIT-CD155相互作用之后，表达CD155的树突状细胞（DC）可能具有致耐受性。产生耐受DC的特征在于抗原呈递减少，共刺激分子的低表达和促炎性细胞因子的产生减少[例如白介素（IL）-12]与抗炎细胞因子（例如IL-10）的分泌有关。总之，这些DC功能的改变会导致T细胞活化受损。
（2）TIGIT通常在调节性T细胞（T regs）上调，并标志着高度抑制性的T reg表型。
（3）TIGIT可以破坏细胞表面的DNAX辅助分子1（DNAM-1）顺式二聚化，从而阻止DNAM-1与CD155的相互作用。
（4）与DNAM-1相比，TIGIT以更高的亲和力结合CD155，因此可能会与DNAM-1竞争而与CD155相互作用。
（5）TIGIT还可以通过其胞质尾直接将抑制信号传递给T细胞和NK细胞。
由于其在淋巴细胞上的广泛表达，TIGIT已成为一种重要的免疫检查点，能够抑制癌症免疫周期的每一步。TIGIT可能会阻止NK细胞释放肿瘤抗原，通过DC损害T细胞启动或抑制CD8 + T细胞杀死癌细胞（图3）。大量的临床前研究表明，TIGIT将成为癌症患者的合适靶点，并热切期待六项正在进行的临床试验的结果。OAQ帝国网站管理系统
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▲图3.癌症-免疫周期中的T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域（TIGIT）
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TIGIT可以在癌症免疫周期的多个步骤中抑制抗肿瘤免疫反应。
步骤1，TIGIT可抑制自然杀伤（NK）细胞功能，从而抑制肿瘤细胞的杀伤。在没有抑制作用的情况下，NK细胞杀死肿瘤细胞，从而促进肿瘤抗原的释放，这些抗原被树突细胞（DC）吸收并呈递给T细胞。
步骤2，TIGIT可以通过与DC上表达的CD155相互作用来抑制DC功能，从而导致T细胞启动能力受损。
步骤3，TIGIT可通过细胞内在机制直接抑制肿瘤特异性CD8 + T细胞的效应子功能。这可防止DC杀死肿瘤细胞，释放肿瘤抗原和吸收肿瘤抗原。
另外，表达TIGIT的调节性T细胞（T regs）具有高度抑制性，并且可以在循环的每个步骤中抑制T细胞，NK细胞和DC的功能。
目前已有10余种IgG1同种型的人源化抗TIGIT mAb已进入临床试验。OAQ帝国网站管理系统
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TIGIT是2009年由基因泰克公司（已被罗氏收购）的科研团队首先发现，罗氏的Tiragolumab也是TIGIT阻断剂研究进展最快的项目。业内人士认为罗氏押注TIGIT，以扭转目前与默沙东公司和百时美施贵宝公司在免疫肿瘤学领域竞争的不利局面。
5月13日，基因泰克/罗氏公布了II期CITYSCAPE试验的积极结果，并在随后举办的2020美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上更新了数据（图4）。OAQ帝国网站管理系统
▲图4.II期CITYSCAPE试验结果OAQ帝国网站管理系统
CITYSCAPE是一项全球性的II期随机，双盲研究，评估了135例一线PD-L1阳性，局部晚期不可切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的tiragolumab联合Tecentriq与单独使用Tecentriq的疗效和安全性。患者按1：1的比例随机分配接受tiragolumab加Tecentriq或安慰剂加Tecentriq，直到疾病进展或失去临床益处为止。共同主要终点是客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。次要终点包括安全性和总体生存期（OS）。OAQ帝国网站管理系统
在初步分析中，与单用Tecentriq相比，tiragolumab联合Tecentriq达到了意向性治疗（ITT）人群的两个主要共同终点，显示客观缓解率（ORR）有所改善（31.3％VS.16.2％），而疾病恶化或死亡的风险（无进展生存期；PFS）降低了43％（中位PFS = 5.4 VS.3.6个月；危险比[HR] = 0.57，95％CI：0.37–0.90）。
对PD-L1水平较高（TPS≥50％）进行的一项探索性分析显示，相较于单独使用Tecentriq，联合用药ORR在临床上具有有意义的改善（55.2％VS.17.2％），疾病恶化或死亡的风险降低了67％（中位PFS =未达到VS.3.9个月；HR = 0.33，95％CI：0.15-0.72）。OAQ帝国网站管理系统
数据表明，tiragolumab和Tecentriq的组合耐受性良好，与单独使用Tecentriq相比，两种免疫疗法联合使用时，显示所有3级或以上全因不良事件（AE）的发生率相近（41.8％对44.1％）。OAQ帝国网站管理系统
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在六个月的随访中，ITT人群中，在Tiragolumab加Tecentriq组中，ORR（37.3％vs. 20.6％）和PFS（中位PFS = 5.6个月vs 3.9个月）的改善持续。PD-L1高人群的结果也与第一个分析一致，并且仍未达到中位PFS。
作为基因泰克/罗氏致力于探索新的免疫疗法选择和组合的一部分，该公司最近启动了两项III期临床试验，评估tiragolumab联合Tecentriq对特定类型肺癌患者的研究（SKYSCRAPER-01和SKYSCRAPER-02）。tiragolumab也正在对治疗其他实体瘤以及血液系统癌症中进行评估。
罗氏TIGIT阻断疗法作为单一疗法的希望不大，但提供的机制性数据提示，该机制是抗PD-（L）1组合的关键节点。另外，Tigit组合在低PD-L1表达者中也缺乏疗效，从而给其未来的商业前景蒙上了阴影。
作为免疫肿瘤学领域的主要竞争者，默沙东和百时美施贵宝同样在该领域进行了布局，并且其开发的新药都已进入到II期临床试验，紧追罗氏。OAQ帝国网站管理系统
吉利德（Gilead）5月底与Arcus Biosciences达成3.75亿美元合作，共同开发后者的产品线中癌症治疗候选物并将其商业化。Arcus Biosciences正在开发针对免疫检查点受体（包括PD-1和TIGIT）的抗体产品。TIGIT抗体AB154用于治疗1L非小细胞肺癌于2020年1月启动II期研究。OAQ帝国网站管理系统
此外，还有多家企业进入TIGIT领域，并且产品已陆续进入到I期临床试验。OAQ帝国网站管理系统
值得注意的是，在这些试验中，目前抗TIGIT mAb仅靶向实体瘤，但是TIGIT阻断剂也可能对包括急性髓性白血病（AML）和多发性骨髓瘤（MM）在内的血液系统癌症患者有益。
总之，TIGIT在发现后仅10年，就已经作为免疫治疗的靶点进入临床试验。随着对TIGIT介导的免疫反应调节研究的深入，将有助于针对癌症患者进行TIGIT阻断剂的优化组合策略设计，但也将有助于开发靶向TIGIT疗法来治疗其他表达该蛋白的慢性疾病。
